“老有所依”“含饴弄孙”“朱颜鹤发”是很多人希望垂暮之年拥有的状态。可惜,伴随着年老,身体机制、免疫能力、器官功能等都会衰退,很多疾病会趁机而入。这其中,也包含了迄今为止尚无治疗对策的阿尔兹海默症(AD)。

阿尔兹海默症是造成老年痴呆的主要原因,是让科学家、医生都之头疼、叹息的一种疾病。患者常常得不到及时的护理和必要的关爱,而且诊断、治疗手段有限。
什么是阿尔兹海默症?
阿尔兹海默症(AD)是一种伴随年龄增长而出现的一种慢性神经衰退疾病,是老年性痴呆最常见的疾病种类,约占痴呆病因的60-70%。在高收入国家,老年性痴呆症是引发死亡的第五大病症,但是它却是最“昂贵”的疾病。有学者认为,它比癌症更可怕。

随着老龄化人口的增加,预计2030年,AD患者人数将增加至7000多万。届时,将不仅仅只是患者及其家庭的疼痛,还会给社会造成大量的医疗成本和负担。遗憾的是,我们尚没有找到有效减缓、治疗AD的药物和手段。相比于癌症,阿尔兹海默症的研究落后了25年。
为什么会生病?
老年性痴呆症是老年人残疾、依赖他人的主要原因之一,但是它并不是年老的正常情况。也就是说“年老”≠“痴呆”。

关于阿尔兹海默症的致病原因一直在研究中,涉及很多因素,例如遗传、外伤、病毒感染、其他疾病等等。对致病机制研究显示,AD主要是大脑和特定皮层下的神经元和突触受到损伤,导致大脑功能区域萎缩,从而表现出智力下降、记忆减弱、语言退化等症状。

已有的研究表明,阿尔兹海默症的主要病理特征是老年斑和神经元纤维缠结。其中老年斑是β-淀粉样蛋白(Aβ)沉淀造成,而神经元纤维缠结由Tau蛋白过度磷酸化造成。Aβ在到大脑过度产生,聚集成寡聚体后再进一步形成Aβ纤维,引发神经元突触功能障碍、Tau蛋白过度磷酸化和继发炎性反应,导致神经元变性死亡,最终导致痴呆。
症状有哪些?
老年痴呆症对患者的影响并不相同,取决于患病形式和患者个体差异。阿尔兹海默症因为起病隐袭、多发于中老年群体,很多患者及其家属并不清楚真正生病的时间,其各阶段患者的典型症状如下:

生病初期:健忘;时间感、判断力丧失;对一些基本的日常生活技能表示迷茫和无措;迷路……值得注意的是,这一阶段常常被患者及其家属忽视。

生病中期:记忆进一步受损;时空感能力衰退;沟通障碍增加;不能独立进行室外活动;情绪紊乱、易反复提问……

生病晚期:患者近乎晚期依赖他们护理;记忆严重衰退;大小便失禁、四肢僵硬……
如何对待痴呆患者?
迄今为止,FDA仅批准了5个用于改善症状的药物,包括4个乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂(他克林(副作用过大,如今已不用)、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)和1 个天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)。另外,我国自行研制用于治疗AD的天然药物石杉碱甲(huperzine A,商品名:双益平) 已在我国临床上应用。

AD多发于中老年群体,除了必要且及时的治疗、护理之外,家属和社会需要多给予跟多的耐心、关爱和陪伴。

科学家们认为对待老年性痴呆症最理想的医护方式是预防,做到哪怕不能根治也至少能延缓疾病的时间和严重程度。对于一些慢性疾病,例如糖尿病、高血压、肥胖、抑郁等疾病的致病因素多加注意和避免。另外,规律的锻炼、愉悦的心情、戒烟戒酒……都是预防老年痴呆的良好生活方式。
阿尔兹海默症药物研发可谓“哀鸿遍野”,是研发失败率最高的疾病领域之一。

2002年到2012年,新药研发人员总共尝试了244种化合物,并启动了413项临床试验。最终,只有1款药物(美金刚)获批,失败率高达99.6%,远高于癌症新药的研发失败率(81%)。

但是,科学家们并没有停止脚步,因为患病人数庞大、有效治疗药物空缺。有数据推测,推迟五年发病,将减少三分之一的患者数量。所以,任一延缓痴呆症药物的问世,都将是优乐娱乐医药领域的巨大惊喜!
根据一项2017年1月对所有在clinicaltrials.gov注册的临床试验的统计,截止2017年5月1日,共有105种针对阿兹海默病的在研新药处于临床试验阶段,其中处于3期的有28种药物共42项试验,处于2期的有52种药物共68项试验,处于1期的有25种药物共29项试验。

参照医药魔方统计数据,国外目前处于研发后期的抗AD药物共有18款,具体见下表格1。而在中国,目前在研的新药有6款,包括中药、天然产物和化药(详见表格2)。

表格 1
编号 药品名称 研究代码 公司 作用机制
1 甲基蓝 LMTM,TRX0237 Taurx Therapeutics TAU蛋白
2 azeliragon PF-04494700,TTP488 辉瑞、Transtech B淀粉样蛋白、炎症
3 色甘酸钠和布洛芬 ALZT-OP1 AZ Therapies B淀粉样蛋白、炎症
4 左乙拉西坦 AGB101 Agenebio B淀粉样蛋白
5* lanabecestat AZD3293,LY3314814 阿斯利康、礼来 B淀粉样蛋白
6 aducanumab BIIB037 Biogen B淀粉样蛋白
7** crenezumab MABT5102A,RG7412 AC Immune、罗氏 B淀粉样蛋白
8** Elenbecestat E2609 Biogen、卫材 B淀粉样蛋白
9*** gantenerumab PO4909832,RG1450 中外、罗氏 B淀粉样蛋白
10 verubecestat MK-8931,MK-8931-009 默沙东 B淀粉样蛋白
11 右美沙芬、奎尼丁和氘 AVP-786 Avanir、Concert、大冢 神经递质
12 阿立哌唑 BMS-337039 BMS、大冢 神经递质
13 brexpiprazole OPC 34712 灵北、大冢 神经递质
14 ITI-007 BMS、intra-Cellular、Therapies 神经递质
15* Idalopirdine LU AE58054,SGS 518 灵北、大冢 神经递质
16 intepirdine RVT-101,SB 742457,GSK 742457 Axovant Sciences 神经递质
17 masitinib AB1010 AB Science 其他
18 nilvadipine ARC029 Archer Pharmaceuticals 其他
注:*表示在中国批准临床;**表示在中国申请临床;***表示在中国申请临床失败


表格 2
受理号 药物名称 申请人 作用机理 研究进展
CXZL1000112
CXZL1000113
天麻有机多酸
苄酯苷片
北京科莱博医药开发有限责任公司 不详,中药天麻具有神经保护作用 本品研究用于治疗轻中度血管性痴呆。2012年底获得临床批件,已经完成Ⅰ期临床研究并已经启动Ⅱa期研究,计划招募160人。
CXZL0500522 泰思胶囊 首都医科大学宣武医院 Β淀粉样蛋白沉积、神经炎症等 宣武医院在老年痴呆领域在全国具有影响力。本品在宣武医院开发,于2007年12月获得临床批件。2009年4月,转让给北京双鹭药业。目前的消息是还在Ⅲ期临床研究中,计划2018年结束。
CXHB0900189
CXHB0900190
CXHL0501784
CXHL0501785
左黄皮酰胺及片 青岛黄海制药有限责任公司
广州诺浩医药科技有限公司
中国医学科学院医药研究所
神经细胞凋亡、Β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过磷酸化 2016年10月Ⅱa期临床研究开始招募受试者
CXHB1500102
CXHB1500103
CXHL0501641
CXHL0501642
甘露寡糖二酸及胶囊 上海绿谷制药有限公司
中国海洋大学
中国科学院上海药物研究所
Β淀粉样蛋白 2014年4月1日Ⅲ期临床试验第一例受试者入组
CXHB1600026
CXHB1600027
CXHB1600025
CXHB1600024
AD-35及片 浙江海正 胆碱酯酶 2015年12月9日Ⅰ期临床研究开始招募受试者,现已完成招募,仍在研究中
CXHL1401773
CXHL1401771
CXHL1401772
哌哒甲酮 广东华南新药创制中心
中国科学院广州优乐娱乐医药与健康研究院
神经炎症 2016年3月批准临床;尚未开展临床试验
(表格来源:医药魔法数据)
热门靶点一:β-淀粉样蛋白裂解酶(BACE)
在改变疾病进程的药物中,β淀粉样蛋白裂解酶(BACE)抑制剂是最常见的种类。目前共有10项验证BACE抑制剂的2期或3期临床试验正在进行中。

默沙东:verubecestat(MK-8931)

Verubecestat是首个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂,抑制BACE1酶活性,降低β-淀粉样蛋白含量,用于治疗轻中度和前驱症状性阿尔兹海默症。针对Verubecestat临床Ⅲ期试验,默沙东启动了两个项目:EPOCH(protocol 017)和APECS(protocol 019)。

但是遗憾的是,2月14日,默沙东官宣布将终止阿尔兹海默症新药Verubecestat的临床Ⅲ期试验EPOCH,该项目旨在验证Verubecestat药物治疗轻中度老年痴呆的疗效,现在却被认定“几乎不可能得到一个积极的临床结果”。

目前,APECS项目(治疗尚未出现症状的AD高危患者)将继续进行,预计2019年2月能够得到临床数据。

礼来/阿斯利康:AZD3293

礼来扎根攻克阿尔兹海默症已有近30年历史。2016年,旗下被寄予厚望、靶向β-淀粉样蛋白的Solanezumab临床床Ⅲ期却最终失败,但是礼来却没有放弃AD领域的布局。礼来与阿斯利康合作,继续开发BACE抑制剂AZD3293,它正处于两项3期临床试验中。
热门靶点二:β-淀粉样蛋白
百健:aducanumab

Aducanumab是百健研发的靶向β-淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体,被业内人士认为最有望成功的抗AD新药,用于治疗轻度/前期的阿尔兹海默症患者。2015年8月,两项III期临床研究在全球多个国家展开。

AC Immune/基因泰克:crenezumab

Crenezumab是瑞士的优乐娱乐技术公司AC Immune与罗氏子公司基因泰克合作开发的单克隆抗体,可以靶向不同形式的淀粉样蛋白。目前正处于临床III期阶段。
热门靶点三:Tau蛋白
艾伯维:ABBV-8E12

2017年年初,艾伯维(AbbVie)宣布针对抗体药物ABBV-8E12开展两项临床Ⅱ期试验。ABBV-8E12最早是由C2N Diagnostics研制并授权给艾伯维的,它通过特异性结合非正常折叠的Tau蛋白,达到清除纤维缠结恢复神经正常功能的目的。临床Ⅱ期试验旨在评估该抗体是否能够改善AD患者的认知能力以及进行性核上性麻痹患者的运动和协调能力。

AXON Neuroscience:AADvac1

AADvac1的AXON Neuroscience公司研发的首个旨在通过修饰tau蛋白治疗阿尔兹海默症及其他Tau蛋白引发疾病的疫苗。AADvac1可激发身体产生抗体来针对病变Tau蛋白。目前,该疫苗已经进入临床Ⅱ期。
其他在研药物
Neurotrope:bryostatin

Neurotrope研发的bryostatin是一种最早从海洋浮游优乐娱乐中提取出来的化合物,它通过激活大脑中一种激酶PKC,保护神经细胞,并刺激神经突触生长,从而保护AD患者的大脑功能免受老年斑的损害,甚至逆转已经造成的伤害。目前,bryostatin处于临床Ⅱ期。

vTv Therapeutics:Azeliragon

Azeliragon是一个选择性的RAGE受体小分子抑制剂。RAGE受体表达在神经系统内的多种细胞上,包括胶质细胞,它被认为与阿兹海默病患者脑内的炎症反应和氧化压力有关。此外,RAGE还能与β淀粉样蛋白的寡聚物结合后引起对神经细胞的毒性。因此,RAGE小分子抑制剂通过降低脑内炎症反应和减少β淀粉样蛋白的毒性的双重机制发挥作用。目前,临床Ⅲ期研究正在进行中。